Amiodarona
Efeitos Tóxicos [3]
A amiodarona intravenosa possui um perfil farmacológico e eletrofisiológico diferente da amiodarona oral. Os efeitos secundários relatados relacionados com o uso da amiodarona intravenosa foram: hipotensão, efeito pró-arrítmico, manifestado como Torsade de Pointes (TdP), podendo ocorrer também fibrilação ventricular. Pode também ocorrer flebite quando o fármaco for administrado em veias periféricas, principalmente numa concentração acima de 2mg/ml.
Amiodarona Oral
Bradicardia sinusal: também associada ao bloqueio nodal auriculo-ventricular, devido ao bloqueio dos canais de cálcio.
Arritmias ventriculares: pode induzir prolongamento da repolarização e do intervalo QT, devido ao bloqueio dos canais de potássio, podendo levar também a arritmias ventriculares. A incidência de TdP é baixa, por volta de 1%. O risco está relacionado a presença de outros fatores, como o uso concomitante de outras substâncias antiarrítmicas. Pode causar hipocalemia e hipomagnesemia. Raramente pode ocorrer insuficiência cardíaca congestiva. Geralmente não conduz à interrupção do tratamento.
É, geralmente, referido no início da terapêutica uma elevação isolada nas transaminases séricas, moderada (1,5 a 3 vezes o normal), que podem regredir com a redução da dose ou até espontaneamente.
No entanto, foram referidos alguns casos de disfunção hepática aguda com transaminases séricas elevadas e/ou icterícia, incluindo algumas mortes. Nestes casos o tratamento deve ser interrompido.
Há relatos de doença hepática clínica, hepatite colestática, necrose hepatocelular e cirrose. As alterações histológicas encontradas em biópsias do fígado revelam alterações semelhantes à hepatite e cirrose alcoólicas. Os sinais e sintomas de hepatotoxicidade induzida pela amiodarona incluem: hepatomegalia, ascite, dor abdominal, náuseas, vómitos, anorexia e perda de peso. As alterações laboratoriais referidas são elevação das transaminases e da fosfatase alcalina. Estão descritas também: hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia e hiperamoniemia. É, portanto, recomendada a vigilância regular da função hepática durante a terapêutica.
As alterações clínicas e laboratoriais regridem habitualmente quando o tratamento é interrompido, todavia foram referidos casos fatais.
Uma elevação persistente dos níveis séricos das transaminases ou o desenvolvimento de hepatomegalia pode necessitar de ajuste da dose ou interrupção do tratamento.
Microdepósitos na córnea: Os microdepósitos córneos consistem em depósitos lipídicos complexos, causados quando se deposita amiodarona na glândula lacrimal. Ocorre na maioria dos pacientes tratados com amiodarona a longo prazo. Pode ser reversível após alguns meses de descontinuidade do fármaco. Apesar deste efeito secundário, a acuidade visual não é afetada, e por isso, este facto não constitui uma contra-indicação. Porém, pode haver sintomas como “visão em halo”, principalmente à noite, fotofobia, visão enevoada ou secura dos olhos. Os microdepósitos são reversíveis após a descontinuação do tratamento. Geralmente ocorrem bilateral e simetricamente.
Neuropatia/neurite ótica: a amiodarona pode levar a lesão do nervo ótico, com perda visual uni ou bilateral, que pode progredir para cegueira permanente. Foram referidos raramente diplopia, nistagmo, prurido nos olhos, papiledema, degeneração da córnea, escotomas, opacidade do cristalino, desconforto ocular e degeneração macular, com a administração de amiodarona. O aparecimento de neuropatia e/ou neurite ótica requer uma re-avaliação da terapêutica com amiodarona.
Fotossensibilidade: os doentes devem ser instruídos para evitar a exposição directa ao sol (e aos raios UV) durante a terapêutica. Podem ocorrer casos de eritema no decurso de radioterapia. Foram referidos casos raros de aparecimento de vesículas e tumefacção das áreas expostas ao sol.
“Rashes” cutâneos: geralmente não específicos, incluindo casos excecionais de dermatite exfoliativa. Note-se que a relação com o fármaco não foi formalmente estabelecida. Foram também relatados: necrólise epidérmica tóxica, psoríase pustular generalizada, angioedema e choque anafiláctico.
Pigmentações cutâneas: azuladas ou de cor cinzento-ardósia, que podem ocorrer em caso de tratamento prolongado com doses diárias elevadas. Estas pigmentações desaparecerem lentamente após a descontinuação do tratamento.
Alopécia: em doentes tratados com amiodarona por via oral.
Perturbações gastrintestinais benignas: náuseas, vómitos, dispepsia, obstipação, ou anorexia, que ocorrem principalmente durante a fase inicial e regridem com a redução da dose.
Ainda descritos: dor abdominal, salivação anormal e sabor metálico. Raramente foi referido ardor epigástrico, enfartamento e diarreia. Note-se que não foi estabelecido uma relação de causalidade com o fármaco.
Pancreatite: foi também referida como um dos efeitos.
Os efeitos neurológicos induzidos pela amiodarona podem ser aliviados pela redução da dose e raramente requerem a interrupção do tratamento.
Neuropatia periférica sensitivo-motora rara e/ou miopatia: geralmente reversíveis com a suspensão do tratamento.
Outros: mal estar geral, fadiga, tremor extrapiramidal e/ou movimento involuntários, falta de coordenação, alteração do modo de andar, ataxia do cerebelo, hipertensão intracraniana excepcional benigna (pseudotumor cerebral), pesadelos, tonturas, parestesias, alteração do olfacto, insónias, perturbações do sono, cefaleias e diminuição do líbido.
Ainda descritos: dificuldade em escrever, instabilidade postural, movimentos discinéticos, diminuição da capacidade de concentração, confusão, perda de memória e labilidade emocional.
Epididimite, bem como alguns casos de impotência. Note-se que a relação com o fármaco não foi estabelecida.
Ginecomastia, rara.
Hiponatrémia: causada por um síndroma de secreção inapropriada de hormona anti-diurética.
Casos raros: de características clínicas diversas que podem sugerir uma reacção de hipersensibilidade: vasculite, envolvimento renal, com aumento dos níveis de creatinina.
Aumento dos valores médios totais plasmáticos de colesterol e triglicerídeos.
Trombocitopenia, pancitopenia e neutropenia.
Anemia hemolítica ou anemia aplástica: nalguns casos excecionais.
Amiodarona Intravenosa
- Toxicidade Cardíaca:
- Toxicidade Hepática:
- Toxicidade Ocular:
- Toxicidade Cutânea:
- Toxicidade Gastrintestinal:
- Toxicidade Neurológica:
- Toxicidade Genitourinária:
- Alterações Séricas:
- Toxicidade Pulmonar: [11]
A amiodarona apresenta elevada solubilidade lipídica. Isto leva a que se acumule extensivamente em tecidos adiposos, tal como, por exemplo, os pulmões. De todos os efeitos adversos deste fármaco, a toxicidade pulmonar é a mais preocupante. Normalmente manifesta-se em Pneumonia intersticial pulmonar (ou alveolite) ou pneumonite por hipersensibilidade.
A pneumonia induzida pela amiodarona é um síndrome clínico, acompanhada de dados funcionais, radiográficos, cintilográficos e patológicos consistentes com toxicidade pulmonar. O decurso clínico da toxicidade pulmonar pode ser variável e pode ocorrer a qualquer altura do tratamento, considerando indivíduos de alto risco aqueles que recebem doses diárias de 400 mg de amiodarona ou mais, por um período acima de 2 meses (destes 5 a 15% desenvolvem toxicidade pulmonar à amiodarona), ou uma dose menor (a dose mais comum prescrita pelos cardiologistas é de 200 mg/dia). Embora geralmente esteja descrita uma progressão lenta, pode também ocorrer um início rápido de doença febril semelhante a uma doença infecciosa.
Os primeiros sintomas podem incluir dispneia (particularmente em esforço), tosse (geralmente sem expectoração), febre ou arrepios, dor no peito (geralmente pleurítica), mal estar geral, fraqueza, fadiga, mialgia, miopatia, naúseas, anorexia e/ou perda de peso. Se surgir pneumonite induzida pela amiodarona deve reduzir-se a dose e, se necessário, deve interromper-se o tratamento. Os sinais clínicos desaparecem habitualmente em 3 ou 4 semanas, sendo seguidos de uma melhoria radiológica e, mais lentamente, da função pulmonar (vários meses). Por conseguinte, deve ser considerada a reavaliação da terapêutica com amiodarona e ponderada a terapêutica com corticosteróides.
A toxicidade pulmonar à amiodarona (TPA) é mais frequente nos homens, e aumenta com a idade. Indivíduos com doença pulmonar pré-existente são também mais suscetíveis. Também há uma incidência racial maior nos Japoneses. A exposição a O2 suplementar, especialmente em elevadas concentrações também pode potenciar a TPA.
A amiodarona e os seus metabolitos danificam os pulmões directamente, através de um efeito citotóxico, e indirectamente através de uma reacção imunológica. A amiodarona pode induzir a produção de espécies reativas de oxigénio (ROS), que causam danos directamente nas células. Este facto faz com que haja acumulação de fosfolípidos nos tecidos.
O tecido pulmonar de um paciente que expresse TPA mostra tipicamente pneumonite intersticial difusa (Fig. 1).
Foram referidos casos de toxicidade pulmonar (pneumonite alveolar/intersticial ou fibrose, pleurite, pneumonia organizada com bronquiolite obliterante/BOOP), por vezes resultando em morte.
Broncospasmo em doentes com insuficiência respiratória grave e, especialmente, em doentes asmáticos.
Casos muito raros de complicações respiratórias: síndroma de dificuldade respiratória aguda do adulto, por vezes resultando em morte, geralmente no período imediatamente após cirurgia (especialmente ressecção pulmonar e cirurgia de "by-pass" coronário); pode estar implicada uma possível interacção com uma concentração elevada de oxigénio suplementar.
- Toxicidade Tiroideia: [9] [10]
Em relação à estrutura química da amiodarona, são habituais alterações bioquímicas isoladas: aumento dos níveis séricos de T4, níveis de T3 normais ou ligeiramente reduzidos e aumento de rT3, dado que a amiodarona parece inibir parcialmente a conversão periférica de T4 a T3 e T4 sérica a rT3. Em tais casos, e na ausência de qualquer evidência clínica da disfunção da tiróide, o tratamento não deve ser interrompido.
Hipotiroidismo: os seguintes sinais clínicos, habitualmente ligeiros, devem sugerir o diagnóstico: aumento de peso, letargia, bradicardia excessiva em relação ao efeito esperado da amiodarona. O diagnóstico é suportado por um nítido aumento na TSH ultra-sensível sérica (TSHus). O eutiroidismo aparece normalmente no prazo de 1 a 3 meses após a descontinuação do tratamento. Em caso de situações potencialmente letais, a terapêutica com amiodarona pode ser prosseguida em associação com L-tiroxina. A dose de L-tiroxina é ajustada de acordo com os níveis de TSH.
Hipertiroidismo: este pode ocorrer durante o tratamento e até vários meses após a interrupção. Os seguintes sinais clínicos, habitualmente ligeiros, devem sugerir o diagnóstico: perda de peso, aparecimento de arritmia, angina, insuficiência cardíaca congestiva. O diagnóstico é suportado por uma nítida diminuição nos níveis séricos de TSHus: a amiodarona deve ser suspensa. A recuperação normalmente ocorre no espaço de poucos meses depois, precedendo a cura clínica a normalização da função da tiróide. Os casos graves, que podem por vezes resultar em morte, requerem uma implementação terapêutica de emergência. O tratamento deve ser ajustado a cada caso individual.
- Toxicidade na Gravidez:
Devido aos seus efeitos sobre a tiróide do feto, a amiodarona está contra-indicada durante a gravidez, excepto em casos pontuais.
Fig. 1: Parênquima pulmonar que apresenta pneumonite intersticial difusa (coloração com hematoxilina e eosina, ampliação ×100)
(a) Amiodarona
(b) T4
(c) T3